Thuốc phiện mới có hiệu quả như morphine, không có tác dụng phụ

Opioid là một trong những thuốc giảm đau thường được kê toa phổ biến nhất ở Hoa Kỳ, và chúng cũng là thuốc gây tử vong nhiều nhất; mỗi ngày, 78 người Mỹ chết do quá liều thuốc phiện. Bây giờ, các nhà khoa học đã phát triển một dạng an toàn hơn của thuốc, mà họ nói có thể làm giảm số lượng quá liều và chống nghiện.

Trong một nghiên cứu được công bố trên tạp chí, các nhà nghiên cứu tiết lộ cách họ giải mã cấu trúc nguyên tử của “thụ thể morphine” trong não để tạo ra một hợp chất thuốc ngăn chặn đau cũng như morphine, nhưng không có tác dụng phụ có hại có thể dẫn đến bệnh nhân tử vong.

Hơn nữa, nhóm nghiên cứu cho biết – không giống như các opioid hiện tại – hợp chất này không kích hoạt vùng khen thưởng của não, vì vậy nó có tiềm năng giảm nghiện.

Opioid được sử dụng để điều trị đau vừa phải đến nặng. Chúng hoạt động bằng cách gắn vào các protein được gọi là thụ thể opioid, làm giảm nhận thức của đau.

Các loại opioid thông thường bao gồm hydrocodone (Vicodin), oxycodone (OxyContin, Percocet) và morphine (Kadian, Avinza).

Theo Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC), từ năm 1999-2014, doanh thu thuốc phiện theo toa ở Hoa Kỳ hầu như tăng gấp bốn lần. Tuy nhiên, trong cùng thời kỳ đó, không có sự gia tăng số lượng đau đớn do người Mỹ báo cáo.

Cùng với sự tăng vọt trong doanh số bán thuốc theo toa opioid đã tăng tương tự trong các trường hợp tử vong do thuốc phiện; từ năm 2000-2014, các loại thuốc này đã gây ra gần nửa triệu ca tử vong ở Hoa Kỳ

Điều này đã gây ra nhiều lo ngại cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, và đầu năm nay, CDC đã ban hành các hướng dẫn kê đơn mới để giúp giải quyết những gì đã được gọi là “dịch bệnh opioid”.

Nhưng liệu nghiên cứu mới này có thể đưa ra cách để giải quyết dịch bệnh này ở gốc rễ của nó?

Tạo một opioid mới từ đầu

Mặc dù các tác hại liên quan đến opioid, không có nghi ngờ rằng các loại thuốc mang lại lợi ích đáng kể cho nhiều bệnh nhân bị đau vừa đến nặng.

“Morphine chuyển thuốc men,” lưu ý đồng cao cấp tác giả Brian Shoichet, tiến sĩ, giáo sư hóa học dược tại Trường Dược tại Đại học California-San Francisco (UCSF).

“Hiện có rất nhiều thủ tục y tế chúng tôi có thể làm bây giờ bởi vì chúng tôi biết chúng tôi có thể kiểm soát cơn đau sau đó. Nhưng nó rõ ràng là nguy hiểm quá. Mọi người đã tìm kiếm một thay thế an toàn hơn cho opioid tiêu chuẩn trong nhiều thập kỷ,” ông nói thêm.

Theo Shoichet, trước đây các nhà khoa học đã cố gắng thay đổi cấu trúc của morphin trong một nỗ lực để loại bỏ các tác dụng phụ có hại của nó, đồng thời duy trì tác dụng giảm đau của nó.

Thay vì cố gắng thay đổi cấu trúc của morphin, các nhà nghiên cứu của nghiên cứu mới đã xem xét cách họ có thể phát triển một opioid mới từ đầu bằng cách sử dụng thông tin về cấu trúc của thụ thể morphine của não – thụ thể mu-opioid.

Đồng tác giả cao cấp Tiến sĩ Brian Koblika, thuộc Trường Y khoa Đại học Stanford, đã giải mã cấu trúc nguyên tử của thụ thể này vào năm 2012.

Shoichet nói: “Với các dạng khám phá ma túy truyền thống, bạn bị nhốt vào một hộp hóa chất nhỏ. “Nhưng khi bạn bắt đầu với cấu trúc của thụ thể bạn muốn nhắm mục tiêu, bạn có thể ném tất cả những ràng buộc đó đi. Bạn được trao quyền để tưởng tượng mọi thứ mà bạn thậm chí không thể nghĩ đến trước đây.”

PZM21 gây ra không có vấn đề về hô hấp, táo bón ở chuột

Đối với nghiên cứu của họ, các nhà nghiên cứu đã kết hợp thông tin cấu trúc của thụ thể mu-opioid với một kỹ thuật tính toán gọi là “phân tử phân tử”.

Điều này cho phép nhóm nghiên cứu tiến hành khoảng 4 nghìn tỷ “thí nghiệm ảo”, mô phỏng cách hơn 3 triệu phân tử có thể phù hợp với cấu trúc của thụ thể mu-opioid và kích hoạt nó.

Cụ thể, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm các phân tử liên kết với thụ thể và kích hoạt tín hiệu protein G để giảm nhận thức về đau, nhưng không kích hoạt beta-arrestin2 – một loại protein chịu trách nhiệm về các vấn đề hô hấp và táo bón liên quan đến sử dụng opioid.

Các nhà nghiên cứu xác định 23 phân tử cho thấy sự hứa hẹn, và bằng cách tăng hiệu quả hóa học của các phân tử này gấp 1.000 lần, họ đã tìm thấy ứng cử viên hiệu quả nhất khi họ gọi PZM21.

Tiếp theo, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm PZM21 trong các thí nghiệm trong phòng thí nghiệm và các mô hình chuột. Họ phát hiện ra phân tử có thể nhắm vào thụ thể mu-opioid để giảm tín hiệu đau hiệu quả như morphine, nhưng nó không gây ra vấn đề về hô hấp và táo bón.

Họ cũng tìm thấy phân tử chủ yếu nhắm vào các mạch opioid trong não để giảm đau, ít tác động lên các thụ thể opioid trong tủy sống. Theo nhóm, không có opioid nào khác có tính đặc hiệu như vậy.

Hành vi gây nghiện giảm ở chuột

Hơn nữa, các thí nghiệm trên chuột cho thấy PZM21 không kích thích các đường dẫn dopamine trong não, là hệ thống thưởng được biết đến để gây nghiện.

Trong các thí nghiệm hành vi, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng chuột không tăng thời gian của chúng trong các phòng mà trước đây chúng đã nhận được PZM21; điều này sẽ không xảy ra nếu những con chuột bị nghiện ma túy.

“Chúng tôi đã không cho thấy điều này thực sự không gây nghiện”, Shoichet lưu ý. “Vào thời điểm này, chúng tôi đã chỉ ra rằng những con chuột không có động lực để tìm ra thuốc.”

Trong khi nghiên cứu thêm là cần thiết để thiết lập sự an toàn và hiệu quả của PZM21 ở người, cũng như liệu nó có thể hạn chế nghiện, các nhà nghiên cứu tin rằng họ đang trên con đường phát triển một loại thuốc có thể chống lại dịch bệnh opioid.

Các nhà nghiên cứu kết luận:

“Không giống như morphine, PZM21 hiệu quả hơn đối với thành phần gây đau của thuốc giảm đau so với thành phần phản xạ và không có cả ức chế hô hấp và hoạt động tăng cường giống như morphine ở chuột ở liều tương đương.

PZM21 do đó phục vụ như là một thăm dò để disentangle [tín hiệu thụ thể opioid] và một dẫn điều trị đó là không có nhiều tác dụng phụ của opioid hiện tại.

Đọc về một nghiên cứu cho thấy 20 phần trăm bệnh nhân được kê toa opioid chia sẻ chúng với những người khác.