Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một cơ chế mà qua đó các cụm protein độc hại phát triển trong não trong bệnh Parkinson. Nó có thể được điều trị bằng thuốc được chấp thuận cho một căn bệnh khác.
Trong một bài báo được công bố trên tạp chí, các nhà khoa học mô tả cách họ phát hiện ra rằng việc tăng chất béo hoặc lipid, gọi là glucosylceramide gây ra sự tích tụ các nhóm alpha-synuclein độc hại bên trong các tế bào não sản xuất dopamine.
Nhóm nghiên cứu cũng tiết lộ rằng việc điều trị bằng một chất ức chế tổng hợp glucosylceramide đã được phê duyệt – một loại thuốc làm giảm sản xuất lipit – làm giảm các nhóm protein độc hại, là một dấu hiệu của bệnh Parkinson.
Joseph Mazzulli, trợ lý giáo sư thần kinh tại Đại học Y khoa Feinberg thuộc Đại học Northwestern ở Chicago, IL, đã sử dụng các chất ức chế synthase để làm giảm sự tổng hợp lipit và chúng tôi đã sử dụng một hợp chất tương tự trên các nơron có nguồn gốc từ bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi. “
“Chúng tôi có thể cho thấy nó làm giảm kết hợp alpha-synuclein độc hại trực tiếp trong các tế bào thần kinh có nguồn gốc từ bệnh nhân Parkinson,” ông nói thêm.
Parkinson phát sinh từ cái chết tế bào dopamine
Bệnh Parkinson là một tình trạng tiến triển phát sinh từ cái chết của các tế bào trong một vùng não được gọi là nigra. Các tế bào tạo ra một sứ giả hóa học gọi là dopamine, điều quan trọng để điều chỉnh chuyển động.
Các triệu chứng chính của bệnh Parkinson là run, chậm chạp của chuyển động, và cứng khớp, cũng như giảm cân bằng và phối hợp. Các triệu chứng khác bao gồm những thay đổi về cảm xúc, rối loạn giấc ngủ, trầm cảm, khó nói, các vấn đề về nuốt và nhai, và táo bón.
Bệnh Parkinson hầu như bị tấn công sau tuổi 60, mặc dù một số ít trường hợp được chẩn đoán ở những người dưới 50 tuổi. Khi các triệu chứng xấu đi, sẽ khó khăn hơn để đối phó với các công việc hàng ngày và sống một cuộc sống độc lập.
Hiện có hơn 10 triệu người sống chung với Parkinson trên toàn thế giới, bao gồm khoảng 1 triệu người ở Hoa Kỳ – nơi mà khoảng 60.000 trường hợp được chẩn đoán mỗi năm – một mình.
Trong khi có, như được nêu ra, không có chữa bệnh cho bệnh Parkinson, có những loại thuốc và phương pháp điều trị khác cung cấp cứu trợ triệu chứng cho nhiều bệnh nhân.
Đột biến GBA1 và bệnh Parkinson
Trong nghiên cứu, giáo sư Mazzulli và nhóm giải thích rằng một yếu tố nguy cơ mạnh cho sự phát triển của các nhóm alpha-synuclein độc hại trong Parkinson là đột biến trong gen glucocerebrosidase (GBA1).
Gen này tạo ra một protein quan trọng cho hoạt động chính xác của lysosome, là các ngăn trong các tế bào phân hủy và làm sạch glucosylceramide và các lipid khác.
Những người có một bản sao đột biến của GBA1 có nồng độ glucosylceramide cao hơn bình thường và có nguy cơ mắc bệnh Parkinson cao hơn.
Có hai bản sao đột biến của gen – một từ mỗi bố mẹ – có thể dẫn đến bệnh Gaucher, một chứng rối loạn hiếm gặp trong đó các lysosome thất bại và các hợp chất béo tích tụ trong cơ thể.
Tuy nhiên, mặc dù người ta biết rằng đột biến GBA1 được liên kết – có lẽ thông qua sự gián đoạn của giải phóng glucosylceramide – cho sự phát triển của các nhóm alpha-synuclein độc hại, điều chưa rõ ràng cho đến khi nghiên cứu mới là cơ chế đằng sau nó.
GBA1 bị thay đổi có thể không cần thiết
Để điều tra, các nhà khoa học đã thử nghiệm tác dụng của một loại thuốc làm tăng nồng độ glucosylceramide trong các tế bào thần kinh sản xuất dopamine được phát triển từ các tế bào gốc có nguồn gốc từ bệnh nhân. Các tế bào không có dạng đột biến của gen GBA1.
Họ phát hiện ra rằng ngay cả khi không có gen đột biến, có một sự tích tụ đáng kể các nhóm alpha-synuclein độc hại trong các tế bào thần kinh.
Giáo sư Mazzulli gợi ý rằng điều này chỉ ra rằng việc chuyển đổi alpha-synuclein bình thường thành dạng độc hại của nó không nhất thiết phụ thuộc vào “sự hiện diện của protein GBA1 đột biến, nhưng quan trọng hơn là hoạt động giảm và tích tụ glucosylceramide.”
Phức hợp alpha-synuclein và các cụm độc
Khi nghiên cứu kỹ hơn việc chuyển đổi alpha-synuclein từ dạng bình thường sang dạng độc, nhóm nghiên cứu phát hiện ra rằng nó không chỉ là dạng đơn giản của alpha-synuclein – như đã từng nghĩ – chuyển thành một cụm độc.
Thay vào đó, glucosylceramide đã trực tiếp chuyển đổi dạng phức hợp alpha-synuclein thành các cụm độc hại. “Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy rằng sự kết tụ độc hại xảy ra do sự chuyển đổi trực tiếp phức hợp alpha-synuclein lớn”, Giáo sư Mazzulli giải thích.
“Chúng tôi nghĩ,” ông tiếp tục, “rằng phức tạp sẽ phải tháo rời trước khi tạo thành các tập hợp độc hại, nhưng đó không phải là những gì dữ liệu của chúng tôi chỉ ra.”
Ông nói rằng các loại thuốc được tạo ra để điều trị bệnh Gaucher có thể là một cách để nhắm vào cơ chế này.
Những phát hiện này cũng đưa ra một cách để đo lường mức độ hiệu quả của thuốc trong các thử nghiệm. Trong khi mục tiêu điều trị của Parkinson là giảm các nhóm alpha-synuclein, thì việc đo mức protein độc hại ở bệnh nhân sống không đơn giản.
Nó dễ dàng hơn để đo lường tác dụng của liệu pháp thay đổi glucosylceramide ở bệnh nhân, vì lipid có thể được đo trực tiếp từ chất lỏng dễ tiếp cận, chẳng hạn như máu hoặc dịch não tủy.
Giáo sư Joseph Mazzulli
