Một nghiên cứu mới được công bố trên tạp chí đã phát hiện một vai trò mới cho một gen được biết đến là chìa khóa trong sự phát triển của bệnh Alzheimer: ApoE. Sự hiểu biết mới thu được này mang lại cho các nhà nghiên cứu một mục tiêu điều trị mới, mà họ hy vọng sẽ sớm cho phép họ chữa khỏi tình trạng này.
Tác giả cao cấp của nghiên cứu mới là Tiến sĩ David Holtzman, người đứng đầu Khoa Thần kinh học tại Đại học Y Washington, St. Louis, MO. Nhóm nghiên cứu do Tiến sĩ Holtzman dẫn đầu – đã nghiên cứu ảnh hưởng của biến thể gen ApoE4 trong sự phát triển của bệnh Alzheimer.
ApoE là một gen chịu trách nhiệm tạo ra protein apolipoprotein E, trong đó – kết hợp với chất béo – tạo thành lipoprotein. Loại thứ hai mang cholesterol qua dòng máu.
ApoE có các biến thể khác nhau, hoặc alen: e2, e3 và e4. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ApoE e4 (ApoE4) đặt các nhà cung cấp dịch vụ có nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer cao.
Trong thực tế, những người có một bản sao của gen có khả năng phát triển loại chứng mất trí này cao gấp hai đến ba lần, trong khi những người có cả hai bản sao của gen thì dễ mắc bệnh hơn gấp 12 lần.
Ngoài ra, các nghiên cứu về bệnh lý não đã chỉ ra rằng những người có ApoE4 có nhiều mảng beta amyloid tích tụ trong não. Beta-amyloid là một protein dính kết lại với nhau, ngăn chặn tín hiệu thần kinh-thần kinh trong bệnh nhân Alzheimer.
Vì vậy, trong khi nó được biết rằng ApoE4 là bằng cách nào đó rất quan trọng trong bệnh Alzheimer, cơ chế theo đó gen này góp phần hình thành bệnh vẫn chưa rõ ràng.
Nghiên cứu mới của Tiến sĩ Holtzman và các đồng nghiệp của ông đã làm sáng tỏ cơ chế này. Phát hiện của họ cho thấy rằng ApoE4 có thể “làm việc” bằng cách làm trầm trọng thêm thiệt hại do một loại protein khác có liên quan đến bệnh Alzheimer: tau.
ApoE khuếch đại thiệt hại tau ở chuột
Trong một bộ não khỏe mạnh, protein tau giúp vận chuyển chất dinh dưỡng và các nguồn cung cấp khác cho tế bào thần kinh. Tuy nhiên, trong một bộ não bị ảnh hưởng bởi bệnh Alzheimer, tau tạo thành rối loạn, phá vỡ hệ thống vận chuyển thiết yếu này.
Tiến sĩ Holtzman và nhóm nghiên cứu đã thiết kế một mô hình chuột, trong đó các loài gặm nhấm có dạng biến đổi của tau người, làm cho chúng bị rối loạn hình thành.
Họ đã biến đổi gen các con chuột để mang các phiên bản con người của gen ApoE – cụ thể là e2, e3 và e4 – thay vì ApoE của chuột.
Các nhà nghiên cứu đã theo dõi những con chuột trong 9 tháng. Vào thời điểm này, những con chuột có alen e4 cho thấy sự thoái hóa thần kinh nhất, trong khi những con chuột có e2 có ít nhất.
Ở những con chuột có biến thể ApoE, vùng hippocampus và vỏ não entorhinal – cả hai vùng não đều quan trọng đối với trí nhớ – đã bị teo. Những con chuột này cũng thể hiện tổn thương não, với nhiều tế bào não đã chết.
Nghiên cứu phát hiện ra rằng khi ApoE không có mặt, tau rối không gây hại. Trên thực tế, những con chuột thiếu ApoE hoàn toàn không thể hiện bất kỳ tổn thương não nào.
Nhóm nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng các tế bào miễn dịch trong não của chuột có ApoE4 được kích hoạt, cho thấy phản ứng viêm mạnh. Ngược lại, những con chuột thiếu ApoE4 không cho thấy sự kích hoạt tế bào miễn dịch.
“ApoE4 dường như gây ra nhiều thiệt hại hơn các biến thể khác bởi vì nó đang kích động một phản ứng viêm cao hơn nhiều, và nó có khả năng là viêm gây thương tích”, tiến sĩ Holtzman giải thích.
“Nhưng tất cả các dạng ApoE – thậm chí ApoE2 – đều có hại ở một mức độ nào đó khi tau tập hợp và tích luỹ. Điều tốt nhất có vẻ là trong bối cảnh này không có ApoE nào trong não,” ông nói thêm.
Giảm ApoE có thể ngăn chặn bệnh tật
Để kiểm tra có hay không ApoE có vai trò tương tự trong não người, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra các mẫu khám nghiệm tử thi từ 79 người đã chết vì bệnh lý tau và phát minh ra các biến thể ApoE mà những người này có.
Các phân tích cho thấy bộ não của những người có biến thể e4 của ApoE thể hiện thiệt hại nghiêm trọng hơn so với những người không có biến thể.
“Giả sử rằng những phát hiện của chúng tôi được nhân rộng bởi những người khác, tôi nghĩ rằng việc giảm ApoE trong não ở những người đang ở giai đoạn sớm nhất của bệnh có thể ngăn ngừa sự thoái hóa thần kinh thêm,” Tiến sĩ Holtzman nói.
Ông giải thích rằng vì ApoE rất quan trọng trong việc vận chuyển cholesterol, một số ít người thiếu gen hoàn toàn phát triển bệnh tim mạch do hậu quả của việc tích tụ cholesterol.
Nhận thức, tuy nhiên, dường như không có vai trò rõ ràng đối với protein. Tiến sĩ Holtzman cho biết: “Có những người đi bộ xung quanh không có ApoE và họ có thể nhận thức rõ ràng. “Nó dường như không cần thiết cho chức năng não bình thường.”
Ông lưu ý rằng cho đến nay, nghiên cứu đã tập trung vào việc giảm tau hoặc beta-amyloid, nhưng ApoE vẫn chưa được nhắm mục tiêu.
“Khi tau tích lũy, não thoái hóa […] Những gì chúng tôi thấy là khi ApoE ở đó, nó khuếch đại chức năng độc hại của tau, có nghĩa là nếu chúng ta có thể giảm mức ApoE, chúng ta có thể ngăn chặn quá trình bệnh . “
Tiến sĩ David Holtzman
